Nature 续作专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

胃痛信息技术关键因素重大突破本年总结为我们呈现了在现在的 2018 年中所所赢得的关键因素重大突破，在这些文章中所，该信息技术的主要研究者探究了他们筛选的历年来 3-5 项关键因素重大突破，概述了它们的临床阻碍，以及对意味著和未来学术研究的阻碍。

该本年总结Skype发表文章于活血信息技术权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍生器物体 IF：15.661）上，小编将带您领略胃痛信息技术前沿重大突破的精彩内容。

1-肥胖症的预防性和病患

2018 年，肥胖症复发的病患赢得了重大重大突破，再次出现了一种原先由外科医生主导的减缓人体内钙的管理制度工具，并有确凿证据表明别嘌呤羟基确实比非布司他有着更好的心血管壁有效性。

关键因素重大突破：

以外科医生为主导的照护可以改善肥胖症患儿的治果，而且有着再加本成本 1

非布司他在肥胖症和心血管壁病症患儿中所应当谨慎使用 2

IL-1β药器物皮尔斯单外用可以预防性肥胖症复发而不偏离人体内钙水平 3

肥胖症的管理制度提议

编号

中选说法

1

卫生保健人员只需缺少卫生保健无关信息，顺利顺利进行患儿教育指导

卫生保健人员使用胃痛学会人体内钙提议顺利进行达标病患，进而缺少有效性的肥胖症管理制度

应当付患儿对病症的说法，并向他们缺少有关肥胖症的性质、情况、关联性、后果和病患计划的信息

2

评估肥胖症的不堪重负相对和并发症

肥胖症的不堪重负相对可以通过肥胖症故称的发挥作用或影像学上的侵蚀来评估

对冠心病、冠心病、慢性肺脏病症、心血管壁病症、肥胖等共病应当顺利进行筛查和适当病患

3

设定人体内钙浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

肥胖症故称肥胖症、侵蚀性肥胖症患儿 5 mg/dl

4

开始降钙病患

根据发挥作用的并发症选择减缓钙病患和起始病患的施打

使用别嘌呤羟基作为一线病患

非布司他病患同时发挥作用心血管壁病症的患儿只需要谨慎

保障患儿对确实在开始减缓钙病患长期频频遭遇的肥胖症复发有预防性措施，有预防性肥胖症复发的政府组织

5

出现异常人体内钙和滴定钙病患以在短期内

每月出现异常人体内钙，直到在短期内

频频的随访患儿确实更容易坚持病患

保障降钙病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞人体内是 RA 潜在的靶向病患间接地

长期以来肝细胞人体内一直是微生器物学的前沿，但在现在的十年中所，我们迅速确信肝细胞生器物能量学在恒定免疫肝细胞功能方面的重要性。2018 年的程序学术研究已经重申肝细胞人体内是类活血溃疡的潜在病患抗肿瘤。

如何通过新陈人体内来转录坏死的呢？一个大我们来看类活血溃疡 (RA) 中所肝细胞人体内恒定游离和免疫肝细胞的坏死更进一步，如下图右图。己糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 关节再加纤维肝细胞样滑鞘肝细胞的洪水泛滥性。通过琥珀酸复合器物 GPR91 吸收的琥珀酸抑止自体肝细胞的血管壁分解，通过低氧抑止生器物体 1α(HIF1α) 恒定血管壁自体生长生器物体 (VEGF) 分解。ACS巨噬肝细胞中所灭活肝细胞内合再加酶磷酸化 3β(GSK3β) 加剧生器物合成和分解磷酸化缩减，小分子分解缩减，线粒体鞘电位缩减，线粒体无关鞘的形再加。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素重大突破：

再加纤维肝细胞样滑鞘肝细胞微生器物合成，表达出来大量己糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其洪水泛滥表改型；阻断 HK2 是一种原先病患意图 1

通过琥珀酸复合器物 GPR91 摄取的琥珀酸抑止自体肝细胞的血管壁分解表改型，通过低氧抑止生器物体 1α酪氨酸血管壁自体生长生器物体分泌，加剧迁移、洪水泛滥和血管壁生根缩减 2

在类活血性溃疡和腰椎病症中所，肝细胞内合再加酶磷酸化 3β间接地酪氨酸依赖于细胞内到线粒体转运钙，巨噬肝细胞的人体内活动缩减 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌程序中所微生器物组的效用

有管理系统疾患（SLE）是多心脏免疫性病症的展现，它是由宿主部署间接地的以致于还原和对最基本的生命组再加部分的免疫定位引起。在 2018 年，排泄免疫和候选病原的失调扩张再加为 SLE 胃癌程序中所最前沿的关键因素重大突破。

关键因素重大突破：

在狼疮易感小鼠和有管理系统疾患 (SLE) 患儿亚群中所，病原从小肠移出到肝脏，确实驱动特异性无关遗传的表达出来和自身外用体的转化成 1

对腺嘌呤体 Ro60 的原始芽孢共栖共同点器物顺利进行免疫启动，可使易感生殖转化成生理免疫性和病症无关的免疫性 2

与干燥症候群患儿十分相似，SLE 患儿排泄肠胃多元性受限；相比，这两组患儿的口腔肠胃组再加有很大差别 3

一个大是确实引起 SLE 胃癌的病毒性生器物程序右图：在健康一些人中所，排泄屏障完好，由多种哺乳动器物组再加的排泄肠胃正处于动态平衡长时间。遭遇突出的有管理系统疾患 (SLE) 确实与排泄肠胃多元性受限和排泄屏障受损有关，从而加剧许多完全相同的肠胃无关的免疫失调。芽孢移出到口内淋巴结和肝脏可加剧芳基乙烷复合器物 (AhR) 管理系统的激活、I 改型特异性 (IFN) 无关遗传的表达出来缩减以及自身外用体的转化成。早期排泄定植形再加 B 肝细胞特，并且更容易微生器物群哺乳动器物的平衡和对牵涉免疫性胃癌机理的生命自身外用原的芽孢直向共同点器物的敏感性。暴露于芽孢直系共同点器物可以随之而来自身外用体（例如腺嘌呤核肽 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 药器物来优化病患

Wnt 路径外周间接地是目前用于痕质疏松症的合再加人体内临床的目标。2018 年的学术研究探究了更多关于内源性控制 Wnt 无关路径外周的信息，仅限于天然 Wnt 诱发程序和原先合再加人体内路径闭环，可以用来克服意味著病患加剧的关键时刻。

关键因素重大突破：

内源性 Wnt 药器物在痕中所的挂钩，这确实是外用硬质肽临床的合再加人体内效用的平台期情况，也确实是外用 Dickkopf 无关肽 1 临床的受限制功效的情况 1-2

Wnt1 路径闭环确实是一种原先免疫肝细胞复合器物无关肽 5 (LRP5) 独立的合再加人体内间接地 3

以前认为管状一分解氮羟基-1-磷酸酯是偶联生器物体，现在确实是外用吸收病患的抗肿瘤 4

针对经典 Wnt 路径外周的临床加剧的关键时刻有很多：针对免疫肝细胞复合器物无关肽 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的外用硬质剂病患的初始施打虽然是合再加人体内的，但会随之而来天然 Wnt 药器物的挂钩，并在后续相同施打的病患中所被放大。随着时间的推移，这种挂钩诱发了病患的合再加人体内效用，加剧「病患平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 路径转导和管状一分解氮羟基-1-磷酸酯路径间接地在内的合再加（或半合再加）路径间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 药器物挂钩的限制亦然不明了。攻克 Wnt 药器物挂钩的其他工具是阻断多种药器物或引入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 药器物早期的预示

Janus 磷酸化（JAK）药器物（jakinibs）通过大量肝细胞生器物体靶向下游路径外周，可有效性病患自身性疾病病症和活血性病症。现在已经研发出原先 JAK 药器物，可以丝氨酸诱发生殖 JAK 肝细胞间接地，持有更窄肝细胞生器物体五音，但这些药器物与现有药器物相比如何？

关键因素重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸药器物，在银屑病溃疡的病患中所显著，且没有意想不到的有效性应当付办法 1

继发类外用炎药无效的强直性脊柱炎患儿运用于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验确实丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的正确性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇